在近两年由国家医保部门组织的药品谈判中，药物经济学证据发挥着逐渐重要的作用。那么，是否每种药品都有必要进行药物经济学评价？药物经济学评价包括哪些内容？药物经济学证据和医保准入与支付决策之间的关系是如何的？我们应该就这些重要问题进行思考和探讨。

  分析美国、德国、英国、澳大利亚、日本和中国台湾等国家和地区经验不难发现，在医保药品准入和支付决策时，均会根据药品的创新程度进行分类管理。

  各个国家和地区在药品的创新程度界定上有着类似的根本原则，但操作方法不一，如德国按药品的附加价值来判定，日本按有无类似药来判定，台湾地区根据是否是第一类创新药和创新特性来判定。根据不同的创新程度，医保确定准入和支付标准的方式和流程不同。

  创新程度较高的药，目前最主流的定价方法是以价值为基础的谈判定价，也是去年人社部和今年国家医疗保障局两轮谈判所采用的方法；另外也有日本目前采用的成本加成定价法，中国台湾目前采用的创新性加价方法等。创新程度较低的药，通常使用的方法有国际参考定价、同类参考定价等。对那些市面上已有化合物和剂型（通用名药）的非创新药，一般医保支付标准的制定采用参考定价和阶梯式降价的方法。

  可以看出，无论是创新程度的界定还是具体如何定价，都是以药品的价值为核心，医保决策的原则和过程都是围绕在如何能够客观反映药品价值并准确测量上。

  价值有两个核心维度，一是健康产出，二是治疗成本。健康产出是指治疗疾病患者获得的所有收益；治疗成本是指在整个治疗周期的所有费用。证明药品价值离不开各种证据，每种证据都有其一定的局限性，实现对证据的综合应用才能更好的体现药品的价值，药物经济学就是达到这一目标的工具。

  药物经济学的核心是成本-效用分析，决策指标为增量成本效果比（ICER）。这个决策指标能够在一定程度上帮助我们回答在个人层面，药品是否物有所值。但是，这个测量工具也有不完善之处，有的药品在个人层面物有所值，但可能在人群层面会对医保基金带来很大的冲击，所以还需要从人群层面来分析是否买的起。

  这里用到的是价值测量的两个核心工具：一是药物经济学评价，即个人层面是否物有所值；二是预算影响分析，即人群层面是否可负担。这也是在以往药品谈判中应用最多的两个药物经济学工具。

  最初，国际上对这两个工具的应用方法比较理想化，即将所需评估的药品根据成本-效用分析得到的ICER值由低到高进行排序，并按照排序测算人群层面的费用，进而累计测算预算影响。当基金累计达到每年固定的预算额度后，对应的后面的药品将不能被报销，但该方法实际实施起来非常困难。

  现阶段我们对价值测量工具的应用，更多的是划为两个维度，成本-效用分析和预算影响分析。成本-效用分析的结果ICER值如果低于外部阈值，则为经济，反之，则不经济。如果药品不经济，绝大多数都是不可能报销的。如果药品经济，预算影响分析结果为可负担，则可以给予报销；如果预算影响分析结果为不可负担，那么需要谈判和协商，通过其他手段来降低药品价格。这是目前各个国家对价值工具的应用。

  使用“增量”分析大多数来源于两方面的原因，一是伦理问题，二是市场经济当中抉择价值的相对性问题。能够最终靠下面的例子来阐述这两个原因。

  这个图的纵坐标是健康收益，即患病的人能获得的质量调整生命年（QALY），横坐标是费用。使用药品A、B、C分别能够得到0.3、0.5和0.6个QALY，治疗费用分别为40万、80万和150万，药品疗效慢慢的变好，费用越来越高。

  按照绝对值计算，药品A、B和C治疗费用和获得的QALY之比分别为1333、1600、2500，这样，药品A是最具有性价比的。在实际中，患者只能选择一种药品进行及时有效的治疗，如果按照绝对性价比选择药品A，费用最低，但是也代表着获得健康收益相比其他药品更低。从伦理角度来看，这是一个选择更好药品让患者获得更多健康获益的问题，在合理的费用范围内，更愿意支付多的费用来获得更好的健康收益。由于这样伦理问题的存在，新药才会被不断地研发，做决策时才会将新药和老药去做比较。

  第二个原因是市场经济当中抉择价值的相对性问题。价值是相对的而不是绝对的，在做决策的时候，比较的是新药与老药相比增加的费用和增加的健康收益，探讨的是增加的费用是否值得的问题。

  英国国家健康与临床优化研究所（NICE）20多年的经验是可以让我们借鉴的。英国NICE在最初决策的时候，阈值为2-3万英镑/QALY，ICER＜2万英镑/QALY时，药品具有超高的性价比，可以普遍的使用；ICER介于2-3万英镑/QALY之间时，药品的性价比一般，需要有限制地使用；ICER＞3万英镑/QALY时，药品的性价比差，需要严格限制使用。

  在后续的实践中，英国发现最初制定的阈值有些时候不适用，又进行了不断地完善。2010年英国提出患者在终末期（End-of-life）的治疗方案比其他治疗方案更具有价值的概念，因此提高了此类治疗方案的决策阈值。终末期的治疗方案通过四个维度来定义；第一，罕见性，被批准用于少数患者群体；第二，不存在具有相当健康收益的替代治疗方案；第三，患者的期望生命通常短于24个月；第四，与现行治疗方案比，患者寿命能延长3个月以上。满足这四个条件，阈值能大大的提升到5万英镑/QALY。

  2017年英国对决策准则进行了进一步地完善：第一，ICER＜1万英镑/QALY的药品给予快速推荐意见；第二，未来3年预算超过2000万英镑的药品需要进入谈判程序；第三，当接近或者超过预算总额时，考虑暂停或延迟执行推荐意见；第四，对特定医疗技术（Highlyspecialized technologies）的阈值进一步调整，如果生存期内增加的QALY≤10，增加的QALY权重为以前的1倍；如果增加的QALY大于10且小于30，权重是之前的1-3倍；如果增加的QALY≥30，权重是之前的3倍。

  每个国家在做决策时所用到的阈值不同。美国是10-15万美元/QALY；加拿大为10万加元/QALY；澳大利亚政府没有发布明确的阈值，但是通常接近于1倍人均GDP/QALY。虽然对世界卫生组织推荐的1-3倍人均GDP/QALY的阈值存在争议，但是学术界认为还是能借用的，中国约为6-18万人民币。未来做决策，对于阈值的选取仍要进一步探讨。

  预算影响分析是对药品列入医保报销目录和未列入医保报销目录这两种情形的预测，预测通常会存在某些特定的程度的不确定性，也面临着很多挑战，包括中国流行病学数据匮乏、拟替代药品范围难以全面识别、市场占有率变化难以准确预测、是否考虑药品的off-label使用、药物依从性参差不齐等。鉴于预算影响分析可能存在的不确定性，国际上通过创新性支付协议来解决不确定性的问题。虽然预算影响分析存在着不确定性，但仍是十分必要的，其提供了基金支出处在哪个数量级的重要信息。

  医保谈判后，和药企签订创新性支付协议已成为一种趋势。创新性支付协议包括两种：一是基于基金，二是基于疗效。

  基于基金的准入管理协议，包括折扣/回扣（直接退款）、金额上限、用量/时间上限和价格数量协议。价格数量协议过于复杂，行政负担过大，可能很难实现。基于疗效的准入管理协议，包括持续支付规则、结果保证和根据证据发展支付等。

  从使用层面来看，近年来创新性支付协议已经在亚洲开始使用。以韩国为例，政府近年来提出了五种协议，包括退款、金额上限、用量上限、有条件的治疗延长结合退款保证、基于证据的发展来支付。

  此外，截至2015年，亚太地区的澳大利亚、韩国、新西兰也开始执行创新性支付协议。协议类型上基于基金风险的最多；疾病上癌症最多，其次是炎症性疾病；治疗技术/干预手段上以药物为主。截至到2018年5月，韩国已经有16个药品签订了不同形式的风险共担协议，其中只有2个罕见病用药，其余均为抗癌药。

  创新性支付协议需要更加多的思考和探索。什么样的药品适用于风险共担协议？第一，没有治疗等效药物的情况；第二，严重程度已达到威胁生命的疾病；第三，罕见疾病。此外，风险共担协议的随访管理也很重要，需要数据库支持、后续研究的跟进。最后，怎么样做风险共担协议结束时的效果评价？需要仔细考虑协议的时长、有必要进行评价的药品、评价标准及评价流程。

  真实世界的证据逐渐重要。真实世界证据的代表性高，可以直接反映真实世界的临床实践；可当作临床试验的拓展和支持，反映价值的多个角度；可当作预算影响分析的模型参数来源；可当作基于健康结果的风险共担协议的支持证据等很多方面的用途。未来我们应该更好地做好真实世界研究，推进真实世界证据更多地应用。